建安二十二年（17），十月，刘备准备与曹操争霸于汉中之地，遂派马超与刚刚在巴西大胜张郃的张飞、吴兰、雷同等将领屯兵于下辩，氐族雷定七部万余人响应马超，牵制曹军先锋主力。
次年，正月，张飞与马超、吴兰、雷铜等率军驻扎沮水，准备攻打武都、阴平两郡。吴兰、雷铜被曹洪、曹休击败，吴兰部将任夔战死，阴平氐王强端逆斩吴兰，把首级献给曹军。
当时刘备率领诸将起兵攻汉中，另派遣将军吴兰攻击下辨。曹休遂被任命为骑都尉，与议郎辛毗一起担任主帅都护将军曹洪的参军，且和偏将军曹真、雍州刺史张既等随曹洪进军征讨。曹操在出征前对曹休：“你虽名为参军，但其实就是这支jūn_duì 的主帅。”曹洪得知此令后，也把军中事务委托给曹休负责。当时刘备见曹军进至下辨，于是遣张飞屯驻于固山一带，声称要切断曹军的后路。
曹洪与诸将进行商议后都对是否继续进军犹豫不决，曹休：“刘备的jūn_duì 如果真的要切断我军后路，就应该隐蔽地行动，暗中设伏。如今却先虚张声势，明这只是刘备等人的疑兵之计。我军应该趁敌人尚未在下辨集结大军之时，尽快击破吴兰。一旦吴兰被击败，张飞的疑兵就毫无意义了，必定会自行退走的。”曹洪听从了他的建议，进兵击破吴兰，张飞其后果然退走。
其后都护曹洪抗击马超，一举击退马超的进犯。得胜后曹洪大摆酒宴，让歌女穿着很薄的衣服踏鼓，在场的人大笑。杨阜严厉斥责曹洪：“男女有别，这是国家的大节，怎么能在大庭广众面前让女人裸露形体！即使夏桀、商纣的败乱，也不及如此。”于是愤然辞出。曹洪马上下令女伎停演，又请杨阜还座。在场的无不肃然起敬。
后来刘备还派部将陈式等十余营袭击马鸣阁，企图切断曹军后方通道，但被徐晃击败，蜀军自投山谷，死者甚多。曹操听后，非常高兴，给了徐晃指挥jūn_duì 的符节，并下令：“这一条阁道是汉中的咽喉险要之地，刘备想断绝内外联系，夺取汉中。将军这一举粉碎了刘备的计划，真是妙计中的妙计啊！”
建安二十二年（17），孙权和曹操谈和之后，曹操当时的主要目标就已经不再是孙权，而是势力迅速发展壮大的刘备了，而对于刘备而言，他在湘水划界之后失去了半个荆州，急需要弥补损失，汉中又是益州的门户，不可不夺，而曹操想要夺取蜀地，汉中也是必要的跳板，所以对于双方而言，汉中就成为了他们争夺的焦，曹操和刘备二人在此必有一战。
曹操在夺取汉中之后，本来是处于攻势，但曹操没有抓住机会，得陇不望蜀，没有给刘备致命一击，仅仅只是派出张郃骚扰巴西、巴东，随着张郃被张飞所击败，形势开始逆转，刘备在法正等人的建议开始转守为攻，讨伐汉中。
当时汉中的主力守将为夏侯渊、张郃等人，所以刘备的第一波攻势也没有拿出全力，但也派出了马超、张飞等人，张飞刚刚战胜了张郃，马超也对于汉中，雍凉一带熟悉，从将领的人选上来看，刘备的选择也问题不大。
但防守总是要比进攻轻松和简单一些，张飞虽然借助地利打败了张郃，并不代表他也攻破汉中守军的防御，而马超虽然联络到了对曹操不满和自己相善的雷定等人，也有亲曹的氐王强端帮助曹操，最终刘备对于汉中的第一次大规模进攻失败了，自己麾下吴兰、任夔等将领战死，张飞、马超退回。
第一次攻打汉中失败后，刘备吸取了经验，不久自己亲自率领大军再次讨伐汉中，誓要占领此地。